正德十四年（1519年），宁王朱宸濠发动叛乱。据说，消息传到北京后，朝中大臣震惊不已，只有王琼却十分自信地说：“王伯安在江西，肯定会擒获叛贼。”
当时，王守仁正准备前往福建平定那里的叛乱。行至江西吉安与南昌之间的丰城，王守仁得到朱宸濠叛乱的消息，立即赶往吉安，募集义兵，发出檄文，出兵征讨。一开始，王守仁来了个疑兵之计。他深知如果宁王顺长江东下，那么南京肯定保不住。作为留都的南京丢了，叛军在政治上就会占有一定的主动，平叛就会有困难。
王守仁平定盗贼后兵符已上交兵部，手中无兵。在江西境内的朝廷官吏都来帮助守仁，又在袁州（今江西宜春）聚集各府县士兵，征调军粮、制造兵械船只。
王守仁假装传檄各地至江西勤王，在南昌到处张贴假檄迷惑宸濠，声称朝廷派了边兵和京兵共八万人，会同自己在南赣的部队以及湖广、两广的部队，号称十六万，准备进攻宁王的老巢南昌。为争取时间集结军队，又写蜡书让朱宸濠的伪相李士实、刘养正劝宸濠发兵攻打南京，又故意泄露给宸濠。此时，李、刘二人果然劝宸濠进兵南京，宸濠大疑，按兵不动。
宁王犹疑不定，等了十多天，探知朝廷根本没有派那么多的兵来，才沿江东下，攻下九江、南康（今江西星子）两城，逼近安庆。而在朱宸濠率兵六万自九江沿江而下、窥伺南京的时候，王守仁已经率领仓促组建的八万平叛军，直捣宁王的老巢——南昌，迫使朱宸濠回援。当时有人建议王守仁往救安庆，他不肯，分析说：如果救安庆，与宁王主力相持江上，而南康和九江的敌人就会乘虚攻我后背，我们腹背受敌；而我们直捣南昌，南昌守备空虚，我们的军队锐气正足，必可一举而下；宁王必定回救，到时我们迎头痛击，肯定会取胜。后来的事实果如王守仁所料。
此时守仁大军已集结完毕。宸濠精锐都前往安庆，留守南昌的兵力空虚，守仁率兵攻打南昌，宸濠回兵救南昌。最终双方在鄱阳湖决战，经过三天的激战，宁王战败被俘，宁王叛乱历时35天后宣告结束。
然而，平叛大功却没有得到武宗的认同。武宗身边的佞幸之臣，平时与宁王交往密切，心态极端复杂。一些佞幸之臣希望王守仁将朱宸濠释放，然后再让已经南巡的武宗亲自“擒获”朱宸濠，以满足武宗的虚荣心。面对这样复杂的情势，王守仁急流勇退。他将朱宸濠交付当时尚属正直的太监张永，然后称病，以避免卷入更多的政治事端中。所以，终武宗一朝，王守仁平叛之功没有得到朝廷的封赏。直到世宗即位以后，王守仁才加官晋爵。
正德十六年（1521年），明世宗即位，由藩王入继大统的世宗，在对王守仁有过短暂的赏识之后，便对这位非常能干的臣子采取了冷漠的态度。在世宗即位之际，王守仁因父老请归，世宗说王守仁有擒贼平乱之大功，正要论功行赏，不许他辞官。同年七、八月，先升其为南京兵部尚书，不许他推辞，稍后又特许他顺路回去探视父亲。不久，加封王守仁为新建伯，世袭。
嘉靖元年（1522年），父亲王华去世，王守仁回乡守制。
王守仁于54岁时，辞官回乡讲学，在绍兴、余姚一带创建书院，宣讲“王学”，并在天泉桥留心学四句教法：无善无恶心之体，有善有恶意之动。知善知恶是良知，为善去恶是格物。
嘉靖六年（1527年），思恩、田州的民族首领卢苏、王受造反。总督姚镆不能平定，于是下诏让守仁以原先的官职兼左都御史，总督两广兼巡抚。黄绾借此机会上书争辩守仁的功绩，请赐给他铁券和岁禄，并叙录平定宁王叛乱功臣，世宗都答应。十二月，守仁军至思恩，卢苏、王受早就听闻了守仁平定盗贼和叛乱，十分害怕，投降了守仁。
嘉靖七年（1528年）二月，王守仁率湖广兵抵达南宁，而卢苏、王受刚归降，愿意立功自赎。王守仁于是派遣大臣商议，并命湖广佥事汪溱、广西副使翁素、佥事吴天挺及参将张经、都指挥谢佩监湖广土兵，袭剿断藤峡叛军。此后仍然总督分永顺兵进剿牛肠等寨，保靖兵进剿六寺等寨，约好以四月初二各至抵达地点。
当时，叛军听闻明军檄湖广土兵抵达，均逃匿深险之中；又听闻卢苏、王受归降，王守仁进驻南宁，故以为王守仁以散遣诸兵布阵，于是防备弛缓。至此，湖广兵皆偃旗卧鼓驰马抵达，与明军一同突进，四面夹击。叛军大败，于是退守保仙女大山，据险结寨。官军攀木缘崖仰攻，并随后连连攻破油榨、石壁、大陂等地，直击断藤峡。随后王守仁密檄诸将移兵剿仙台等贼，分永顺兵、保靖兵各自进剿，约定在五月十三日抵达巢穴。叛军退守永安力山，仍然被王守仁围困的大军打败，溃军为副将沈希仪斩杀。至此，断藤峡叛军几乎全尽。
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