曹操的兵马远道奔驰而来，疲惫不堪，听说他们为了追赶刘豫州，轻骑一昼夜行走三百多里，这就是常言所道‘强弓发出的箭，在射程之末连鲁地的薄绢都不能穿透’，所以用兵之法忌讳这种作战，并说‘必会招致主将失败’，况且北方人不适应水战；另外荆州百姓归附曹操，实为兵势所迫，并非心甘情愿。现在将军真正能派出猛将统率数万兵马，与刘豫州协力同心，一定能将曹军击败。曹操一败，必然退归北方，这样荆州、东吴的势力就强大起来，三分天下的局面也就形成了。成败的时机，在于今日的选择。”孙权闻言大喜，即派周瑜、程普、鲁肃等率水军三万，随诸葛亮赶赴刘备那里，协力抗击曹操。曹操在赤壁战败后，领军退归邺城。刘备于是占有江南之地，任命诸葛亮为军师中郎将，派他督守零陵、桂阳、长沙三郡，征调三郡的赋税，以之补充军需。
汉献帝建安十六年(211)，益州牧刘璋派遣法正迎请刘备，让刘备去攻打张鲁。诸葛亮与关羽镇守荆州。后来刘备从葭萌返回攻打刘璋，诸葛亮与张飞、赵云等率军沿江逆流而上，分头平定沿江两岸各郡、县，然后与刘备汇合共同围攻成都。平定成都后，刘备任命诸葛亮为军师将军，并代理左将军府的事权。刘备领兵外出期间，诸葛亮常被留守成都，兵充粮足。
建安二十六年(221)，大家都劝刘备自称帝号，刘备不答应，诸葛亮劝说：“从前吴汉、耿..等人起始劝世祖光武皇帝称帝登基，世祖推辞不允，先后推让四次，耿纯于是进言说：‘天下英雄对您十分景仰，希望追随您得到各人想得到的东西。如果您不采纳众人的建议，大家就会各择新主，无人再跟随您了。’世祖感到耿纯的话很在理，于是答应了众人的请求。现在曹丕篡汉，天下无主，大王乃刘氏皇族后裔，承汉室世系即位登基，此乃合情合理之事。士大夫们长期追随大王，历经艰辛困苦，也是希望像耿纯所说的那样能建下尺寸之功啊！”刘备于是即位称帝，册命诸葛亮为丞相，说：“朕家遭不幸，故谨承王位，一定兢兢业业，不敢贪逸康乐，一心安定百姓，惟恐他们不得安抚。呜呼！丞相诸葛亮可要详尽真实地体察朕的心意，不倦地帮助朕克服缺点，协助布施君王的恩泽，让日月的光辉普照天下，请尽心竭力啊！”诸葛亮以丞相身份总理尚书事，并享“假以符节”的权利。张飞死后，又兼职司隶校尉。
章武三年(223)春，刘备在永安病危，将诸葛亮从成都召来，托付后事。他对诸葛亮说：“你的才干胜过曹丕十倍，一定能安定国家，完成统一大业。如果刘禅可以辅佐，你就辅佐他；如果他无才能，您就取而代之罢。”诸葛亮痛哭回言：“臣愿竭尽心力辅佐太子，献出自己的忠诚节操，鞠躬尽瘁，死而后已！”刘备又诏告刘禅：“你与诸葛丞相共掌国事，一定要像对待父亲那样对待他。”
建兴元年(223)，刘禅封诸葛亮为武乡侯，设立丞相府署，让诸葛亮自选僚属，全权处理国事。不久，又让诸葛亮兼任益州牧。朝中政事无巨细，都由诸葛亮一人裁决。其时南方几郡同时起兵叛乱，诸葛亮考虑到新遭国丧，故此不便派兵镇压，且派遣使者访问吴国，加强与吴国的亲善友好关系，于是两国结为盟国。
建兴三年(225)春，诸葛亮率军南征，到秋天南方叛乱被彻底平定。军需费用都由这些新平定的地方承担，国家由此而富强起来，于是诸葛亮整顿训练全蜀军队，等待时机出兵伐魏。
建兴五年(227)，诸葛亮统率各军北上屯集汉中，临行之前，他上奏刘禅说：“先帝所创帝业尚未完成一半，就中途去世。现在天下一分为三，而我蜀汉国力困乏，确实处在生死存亡的危急时刻。然而宫中侍卫近臣勤奋不懈，前方忠诚将士忘死舍生，只是追念先帝在世时对他们的恩荣，想转用来报答陛下。陛下确实应该广开言路，兼听各方意见，以继承光大先帝的美德，振奋仁人志士的精神，不可妄自菲薄，谈吐不顾原则，以致阻塞臣民忠心劝谏的言路。宫廷与官府是一个整体，赏罚褒贬，一视同仁。如果有作恶犯法或行善尽忠的人和事，都应该交给有关主管官员判定对他们的惩处或嘉赏，以显示陛下的公正严明，不可偏见行私，使宫廷内外的法度有所不同。侍中、侍郎郭攸之、费祎、董允等，都是忠良诚实之人，他们的心志思想忠诚纯洁，所以先帝选拔他们留给陛下任用。臣下认为宫廷中的事情，无论大小，都可以同他们商量，然后施行，这样定能补偏救缺，收到集思广益的成效。将军向宠，言行公正、性情和善，精晓军事，以前先帝曾予试用，称赞他是有才有能之人，因此大家商议推举他担任中都督。臣下认为军中之事，都可先与他商议，这样定能使军内和睦、进退配合，将卒配备得当。亲近贤臣、疏远小人，这就是前汉兴盛强大的主要原因；亲近小人，疏远贤臣，这就是后汉衰弱颓败的重要祸根。先帝在世时，常常与臣谈论此事，没有一次不为桓、灵二帝叹息痛心。侍中郭攸之、费祎、尚书陈震、长史张裔、参军蒋琬，这都是忠诚可靠、誓死守节的贤臣，希望陛下亲近他们、信任他们，这样兴盛汉室就指日可待了。“臣下本是普通百姓，自己耕食于南阳，只求在乱世中苟全性命，不求在诸侯手下做官扬名。先帝不嫌臣下卑贱浅陋，屈驾亲谒，三顾茅庐求访微臣，向臣下询问天下大事，臣因此感激不已，便答允为先帝奔走效劳。后来遇上军事失利，臣受任于败军之际、奉命于危难之间，自是至今已是二十一年了。先帝深知臣为事谨慎，所以在临终前将国家大事托付给臣。臣自接受遗命以来，日夜愁虑叹息，惟恐所托之事不能收到成效，以至损伤先帝知人之明，因而五月渡过泸水，率军深入不毛之地。
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