八路军遵照中共中央军委关于控制晋东北、晋西北、晋东南、晋西南，对占据中心城市和交通要道的日军采取四面包围的态势和分兵发动群众，建立根据地，准备反围攻等指示，以一部兵力牵制和打击日军，大部兵力迅速分散发动群众，建立抗日民主政权与群众武装，扩大部队和创建抗日根据地。至1938年4月底，晋察冀、晋西北、晋冀豫、晋西南等抗日根据地基本形成。同时部队也迅速扩大，先后成立了晋察冀军区（聂荣臻任司令员兼政治委员）和晋冀豫军区，组建了八路军总部炮兵团和8个步兵团，以及2个相当于旅的纵队和20个相当于团的游击支队，总兵力达12万余人，从而对华北日军后方构成严重威胁。
为在华北敌后开展平原游击战争，使山地与平原游击战争更好地结合，1938年4月下旬，八路军第129师和第115师各一部深入冀南平原，协同当地中共组织领导的抗日武装，发展冀南和开创鲁西北抗日根据地。5月初，中国共产党冀中组织领导的河北游击军和人民自卫军合编为八路军第3纵队，并开创了冀中抗日根据地。同月，第120师和晋察冀军区各一部合编为第4纵队，挺进冀东，协同中国共产党冀热边特委领导冀东20万人民群众举行抗日武装起义，开创了冀东抗日根据地。中共山东省委领导各地抗日武装起义组建起来的各支基干部队，于6月进行初步整编，统一使用八路军山东人民抗日游击支队的番号，创建山东抗日根据地。7月，第115师一部组成的第5支队和第129师一部组成的津浦支队挺进冀鲁边区，会同当地中共组织领导的抗日武装，开创冀鲁边抗日根据地。8月，第120师大青山支队挺进绥远（今内蒙古中部）大青山地区，协同当地蒙、汉人民游击队，开创大青山抗日根据地。9月中旬，第115师主力在山西汾离公路三战三捷，打退进犯黄河河防的日军，巩固了晋西南抗日根据地。9～11月，晋察冀军区部队在第120师和第129师配合下，挫败了日军5万余人的多路围攻，保卫了晋察冀抗日根据地。与此同时，八路军为配合正面战场国民党军作战，继续对平汉、津浦、平绥、同蒲等铁路线展开广泛的破袭战，一度使平汉路北段的交通中断，有力地打击和牵制了日军。
八路军自挺进敌后至1938年10月，经过1年多的英勇奋战，完成了在华北敌后的战略展开，创建了晋察冀、晋绥、晋冀豫、山东等大块抗日根据地。部队由出征时的3万余人发展到15.6万人，除原有的3个师5个旅共14个团外，新增的旅或相当于旅的纵队、支队达20多个，为进一步巩固和扩大华北各抗日根据地打下了基础。为加强前方指挥机关的领导，中共中央军委于同年8月任命傅钟（后为罗瑞卿）、陆定一为八路军野战政治部正、副主任，12月任命左权为八路军前方总部参谋长。
粉碎日伪军“扫荡”，巩固、发展抗日武装和抗日根据地
1938年10月下旬，日军侵占广州、武汉后，由于其国力、兵力不足和中国的持久抗战，不得不停止战略进攻，改变速战速决方针，转为以保守占领区为主，对国民党采取以政治诱降为主、军事打击为辅的政策；逐步转移其主要力量打击中国共产党领导的抗日武装和抗日根据地，并以华北为重点，进行大规模“扫荡”。与此同时，国民党顽固派开始实行消极抗日、积极反共的政策，并不断与八路军进行军事摩擦。
根据抗日战争进入战略相持阶段的新形势和中共六届六中全会确定的巩固华北、发展华中和华南的战略方针，针对华北日军先取平原，后攻山区的战略企图，八路军各师主力陆续向平原地区挺进。1938年12月，第129师主力挺进冀南，第120师主力挺进冀中，第115师主力挺进山东。与此同时，中共领导的山东各抗日游击支队，统一编为八路军山东纵队，与到达山东的第115师部队一起巩固与扩大山东抗日根据地。1939年2月，八路军总部以第4纵队为基础组成冀热察挺进军，执行巩固平（今北京）西、坚持冀东、开辟平北的任务。第115师第344旅旅直一部进入冀鲁豫边区，3月，与当地武装合编为冀鲁豫支队，创建冀鲁豫边抗日根据地。第129师主力在冀南抗日根据地军民的支援下，粉碎了日伪军3万余人的“扫荡”，巩固了冀南抗日根据地。不久，当日军转向“扫荡”山区根据地时，第129师主力返回太行山区。第120师主力开赴冀中，协同第3纵队粉碎日伪军的围攻，初步巩固并扩大了冀中抗日根据地。12月，国民党顽固派掀起第一次反共高潮，晋西北形势紧张，第120师主力奉命于翌年2月返回晋西北。第115师主力于1939年3月到达鲁西地区后，大力发动群众和开展游击战争，接着进入泰山以西和鲁南地区，打开了鲁西、鲁南的抗战局面。8月，为统一山东地区八路军的指挥，组成了八路军第1纵队指挥机构。
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